1
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
GRİPİN kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Bir kapsül 250 mg parasetamol ve 15 mg kafein içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz 24 mg
Karmoizin (E122) 0,2079 mg
Tartrazin (E102) 0,1155 mg
3. FARMASÖTİK FORM
Kapsül
Kırmızı/lacivert sert jelatin kapsül içinde beyaz toz
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
Hafif ve orta şiddetli ağrılar (baş ağrısı, migren, dismenore, boğaz ağrısı, kas-iskelet ağrıları,
osteoartrite bağlı ağrılar) ve ateşin giderilmesinde endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklar:
4-6 saat ara ile 2 kapsül veya günde 3-4 kez 2-4 kapsül kullanılır. Günlük en yüksek doz
4000 mg’dır.
Hekim önerisi yoksa üç ardaşık günden daha fazla kullanılmamalıdır.
Alkol alan kişilerde hepatoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2
gramı aşmaması gerekir.
Belirtilen dozdan fazla kullanılmamalı, kullanıldığı taktirde hemen bir doktora
başvurulmalıdır.
Minimum 4 saatte bir yinelenebilir. Ancak 24 saatte 4 dozdan (8 kapsül) fazla
kullanılmamalıdır.
Uygulama şekli:
Oral olarak uygulanır. Bir bardak su ile alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
2
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hafif-orta şiddette karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle
kullanılmalıdır. (Bkz: Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Şiddetli karaciğer ve böbrek
yetmezliklerinde ise kullanılmamalıdır (Bkz: Kontrendikasyonlar).
Pediatrik popülasyon:
Bir doktorun önerisiyle olmadıkça 12 yaşından küçük çocuklara verilmemelidir.
Geriyatrik popülasyon:
Sağlıklı, hareketli yaşlılarda normal yetişkin dozu uygundur, fakat zayıf, hareketsiz
yaşlılarda doz ve dozlam sıklığı azaltılmalıdır. Ancak GRİPİN içerdiği kafein nedeniyle
yaşlılarda hekim önerisi ile kullanılmalıdır.
4.3 Kontrendikasyonlar
 Parasetamol, kafein ya da diğer bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılık,
 Şiddetli karaciğer(Child-Pugh kategorisi > 9) ve böbrek yetmezliği
 Hipertansiyon, antihipertansif ilaç kullanımı ya da kardiyak aritmi
 Disulfiram ile kronik alkolizm tedavisi,
 Antidepresan (lityum karbonat dahil), anksiyolitik (klozapin dahil) ve sedatif ilaç
kullanımı ya da anksiyete bozukluğu
 Efedrin kullanımı
 Teofilin kullanımı
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk
dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonu
oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması ve
alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen
kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum,
ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Stevens Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermel nekroliz
(TEN) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden
olabilmektedir.
Anemisi olanlar, akciğer hastaları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda
doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunan
hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla
karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <
10 ml/dakika) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/risk oranını dikkatle
değerlendirmesi gerekir.
Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.
Kronik günlük dozlarda ve akut yüksek dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.
Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da
daha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh
kategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.
Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT)
düzeyi yükselebilir.
3
Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon
rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi
çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.
Sepsis gibi glutatyon eksikliği olan hastalarda, parasetamol kullanımı metabolik asidoz
riskini arttırabilir.
Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini arttırabilir.
Metabolik asidoz belirtileri şunlardır:
 Derin, hızlı ve zorlanarak nefes alıp vermek
 Mide bulantısı ve kusma
 İştahsızlık
Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.
Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol
kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yol
açabilir.
Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak
hemoliz vakaları görülebilir.
Aşağıdaki durumlarda özel önlem alınmalıdır (dozun azaltılması ve/veya dozlar arasındaki
sürenin uzatılması):
 Gilbert Sendromu (glukuronil transferaz eksikliğine bağlı düzensiz selim ikter)
 Hematopoietik disfonksiyon
Hasta, doktor tarafından başka şekilde belirtilmedikçe ağrı kesicilerin düzenli olarak uzun
süreli kullanılmaması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Baş ağrısının tedavisi amacıyla
sürekli ağrı kesici kullanılması, kronik baş ağrılarına neden olabilir.
Parasetamolun aşırı dozunda, doza bağlı olarak hepatik nekroz görülebilir. 12-48 saat içinde
karaciğer enzimleri yükselebilir, protrombin zamanı uzayabilir. Ancak, klinik semptomlar
dozun alınmasından 1-6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.
10 g’ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.
Astım, kronik rinit ve kronik ürtikeri olan ve özellikle diğer antienflamatuvar ilaçlara aşırı
duyarlılığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Duyarlı kişilerde, propifenazon ve
parasetamol içeren ilaçlarla nadiren astım krizleri ve anaflaktik şok bildirilmiştir.
Orta düzeyde alkol ile birlikte eşzamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde
bir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.
Parasetamol içeren diğer ilaçların GRİPİN ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
3-5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde,
hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.
GRİPİN laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da
glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4
Yardımcı madde olarak karmoizin (E122) ve tartrazin (E102) içerdiğinden alerjik
reaksiyonlara sebep olabilir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Parasetamol :
Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile
azalabilir.
Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve
dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.
Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı
emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.
Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin,
v.b.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozamal enzim indüksiyonuna sebep olan
ilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı
karaciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile
parasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.
Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün
yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.
Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol
oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındaki
etkileşmeler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR)
değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bundan dolayı, oral
antikoagulan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamol
kullanmamalıdır.
Varfarin ve diğer kumarinlerin antikoagülan etkisi uzun süreli parasetamol kullanımında
artarak kanama riskine yol açabilir; kısa süreli kullanımda belirgin etki beklenmez.
5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron,
farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.
Parasetamol ve azidotimidin (AZT-zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini
artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.
Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun
hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyen
etkilerde artışa yol açmaktadır.
St. John’s Wort (Hypericum perforatum – sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini
azaltabilir.
Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.
Kafein :
Kafein, barbitüratlar, antihistaminikler vb. gibi birçok sedatif maddenin antagonistidir.
5
Kafein, sempatomimetikler, tiroksin vb. gibi maddelerin neden olduğu taşikardiyi artırır.
Oral kontraseptifler, simetidin ve disülfiram kafein metabolizmasını yavaşlatır, barbitüratlar
ve sigara ise hızlandırır. Kafein, teofilinin eliminasyonunu azaltır.
Kafein doğal olarak çay, kahve, çikolata ve bazı gazlı içeceklerde bulunur ve önerilen
günlük dozun (520 mg/gün) üzerine çıkılması olasıdır. Bu nedenle önerilen dozun
aşılmaması için diyet ve diğer ilaçlardan alınan kafein miktarı dikkate alınmalıdır. Yüksek
doz kafein insomni, huzursuzluk, anksiyete, irritabilite, baş ağrısı, gastrointestinal
yakınmalar ve palpitasyon gibi kafein ile ilişkili istenmeyen etki riskini artırır.
Kafein gibi ksantin türevleri miyokard görüntülemesinde kullanılan adenozin ve dipiridamol
gibi maddelerin vazodilator etkilerini zayıflatabilir. Bu nedenle miyokard görüntüleme
çalışmasından 24 saat önce kafein kullanılmamalıdır.
Bir merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcısı olan kafein, sedatif ve trankilizan ilaçlara karşı
antagonistik etkiye sahiptir.
Kafein fenilpropanolaminin taşikardik etkisini artırabilir.
Kafeinin klozapin metabolizmasına karşı yarışmalı inhibasyon etkisi vardır. Bu nedenle
klozapin ve kafein eşzamanlı kullanılmamalıdır.
Kafein kan basıncını artırabilir ve atenolol, metoprolol, oksprenolol ve propranolol gibi beta
blokörlerin hipotansif etkisini azaltabilir. Bu ilaç beta blokörlerle eşzamanlı
kullanılmamalıdır.
Eşzamanlı lityum karbonat ve kafein kullanımı serum lityum düzeyinde hafif-orta derecede
artışa yol açabilir. Eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.
Monoamin oksidaz inhibitörleri kafeinin uyarıcı etkisini artırabilir.
Metoksalen kafein klerensini azaltır ve kafeinin etkisini artırabilir.
Fenitoin kafein klerensini iki katına çıkarırken kafein fenitoin metabolizmasını etkilemez.
Pipemidik asit klerensini azaltarak, kafeinin etkisini artırır.
Levotiroksin de kafein gibi kan basıncını artırabilir, bu nedenle eşzamanlı kullanılmamalıdır.
Efedrin ve kafein etkileşerek kardiyovasküler etkiye yol açabilir. Bu nedenle eşzamanlı
kullanılmamalıdır.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Parasetamolün doğurganlık üzerine etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.
6
Gebelik dönemi
Parasetamolün terapötik kullanımı hakkında yapılan epidemiyolojik çalışmalardan elde
edilen veriler, bu ilacın gebelik veya fetal/neonatal gelişme üzerinde olası istenmeyen
etkileri konusunda önemli bir endişeye yol açmamaktadır. Gebelikte doz aşımı konusunda
toplanan prospektif veriler de malformasyon riskinde bir artış göstermemiştir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve – veya / embriyonal / fetal gelişim /veveya
/ doğum / ve –veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir
(bkz. 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Yine de gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Kafeinin spontan düşük riskini artırma olasılığı nedeniyle gebelerde kullanılması önerilmez.
GRİPİN, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Süt vermekte olan kadınlarda yarar-zarar riski değerlendirerek kullanılmalıdır.
Parasetamolün insan sütüne geçtiği miktar klinik olarak önemsizdir. Ancak GRİPİN’in
içerdiği kafein anne sütüne geçtiğinden, bebekte huzursuzluk, uykusuzluk vb. riskler
oluşturabilmesi nedeniyle doktor önerisi olmadan emziren anneler tarafından
kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Bazı çalışmalarda nonsteroidal antienflamatuvar ilaçların ve kafeinin fertilite üzerine
engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte kesin sonuca varılmamıştır.
Parasetamolün oral kullanımı hakkında yapılan üreme çalışmalarından derlenen verilerde
herhangi bir malformasyon veya fenotoksisite bulgusu saptanmamıştır.
Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye
neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki
etkisini araştıran çalışma bulunmamaktadır.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Bazı hastalarda parasetamol ve kafein kullanımına bağlı olarak baş dönmesi veya somnolans
görülebilir. Parasetamol kullanan hastaların uyanık kalmalarını gerektiren faaliyetler
sırasında dikkatli olmaları gerekmektedir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın ≥ 1/10
Yaygın ≥ 1/100 ve < 1/10
Yaygın olmayan ≥ 1/1.000 ve < 1/100
Seyrek ≥ 1/10.000 ve < 1/1.000
Çok seyrek ≤ 1/10.000.
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
GRİPİN’e bağlı yan etkiler genellikle seyrek olarak görülür ve ilacın kesilmesi ile kaybolur.
10 gram üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.
7
Kafeinin günlük 520 mg’a kadar kullanımında sağlıklı kişilerde herhangi bir istenmeyen etki
tespit edilmez. Ancak kafeine hassas veya kafein kullanmayan kişilerde yüksek dozlarda
kullanımı bazı istenmeyen etkilere yol açabilir. Bunlar: tremor, insomnia, irritabilite,
sinirlilik, anksiyete, baş ağrısı, kulak çınlaması, aritmi ve taşikardi, diürez, gastrointestinal
rahatsızlıklar ve hızlı solunumdur.
Bu istenmeyen etkilerin görüldüğü kişiler GRİPİN veya kafein içerikli diğer ilaçların
kullanımını durdurmalıdırlar.
Kafeinin düzenli kullanımı sonrası kullanımına ara verilmesi, 1 hafta sürecek bazı
semptomların tekrar ortaya çıkmasına sebep olabilir. Bunlar: baş ağrısı, yorgunluk ve
dikkatte azalmadır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni ve pansitopeni gibi kan sayımı
değişiklikleri
Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.
Çok seyrek: Agranülositoz
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, erupsiyon, ürtiker
Çok seyrek: Lyell sendromu, Stevens-Johnson sendromu
Bilinmiyor: Anafilaksi, bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi
Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, insomni, tremor, ensefalopati
Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Taşikardi, palpitasyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri
Seyrek: Analjezik astım sendromu da dahil astım ve bronkospazm.
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama
Seyrek: İshal
Hepatobiliyer hastalıklar
Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize
eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal
nekroliz (fatal sonuçlar dahil).
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: uzun süreli uygulamada papiler nekroz
8
Şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;
e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks 0 312 218 35 99).
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Yetişkinlerde 10 gram üzerinde kullanılması halinde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı
dozun zararı sirotik olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda
aşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir. Karaciğer hücre hasarı ile
birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol
yarılanma ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. 14C-aminopirinden sonra
14CO2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu plazma parasetamol konsantrasyonu veya
yarılanma ömrü veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran
parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi daha iyi gösterir.
Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan
dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden
dolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda
daha sık değildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer
toksisitesine karşın renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir
hastada kronik alkol alımının akut panreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir.
Akut aşırı doza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer
hasarı ve nefrotoksik etkiler bildirilmiştir.
Semptom ve belirtiler:
Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol aşırı dozajının sık sık görülen erken
semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol aşırı dozajının, dozla ilişkili
komplikasyonudur. Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin süresi 12 ila 48 saat içinde
uzar, fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin olmayabilir.
Tedavi:
Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen
tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktik kömür)
takiben intravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa
veya aktif kömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma
parasetamol konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle,
hepatotoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4
saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz Nasetilsistein)
kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında
değerlendirilmelidir.
Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda
veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50
düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlı
olabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği
tedavisi uzmanlık gerektirir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
9
Farmakoterapötik grup: Analjezikler
ATC kodu: N02BE51
Etki mekanizması:
Parasetamol, ağrı giderici ve ateş düşürücü bir ilaçtır. Ağrı giderici etkisini ağrı eşiğini
yükselterek, ateş düşürücü etkisini ise merkezi sinir sistemindeki termo-regülasyon
merkezini etkileyerek gösterir. Kafein metilksantin türevi bir ilaçtır. Bazı başağrısı tiplerinde
beyin damarlarının genişlemesinin rol oynadığı ve kafeinin bu damarların daralmasını
sağlayarak parasetamolün ağrı kesici etkisine katkı sağladığı düşünülmektedir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Parasetamol
Emilim:
Parasetamolün absorbsiyonu başlıca ince bağırsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik
boşalma, oral uygulanan parasetamol absorbsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk
plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan
sonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş
metabolizmasına uğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak
bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyaralanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı
olduğu görülmektedir. Oral biyoyararlanım 500 mg’lık dozdan sonra %63 iken, 1 veya 2 g
(tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90’a yükselir.
Dağılım:
En yüksek serum konsantrasyonlarına 30-90 dakika sonra ulaşılır. 250 mg parasetamol
içeren bir tablet alındıktan 32±18 dakika (tmax) sonra 4.3+1.7 um/ml (Cmax) pik serum
konsantrasyonlarına ulaşılır. Vücut sıvılarına eşit miktarda dağılır. Parasetamol birçok vücut
sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg’dır. Terapötik dozları takiben
parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.
Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.
Biyotransformasyon:
Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır.
İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı
minör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 ve
CYP3A4) ile reaktif metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla
indirgenmiş glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde
atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azalabilir ve vital
hepatoselüler makromoleküllerine kovalan olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı
birikmesine yol açar. Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.
Eliminasyon:
Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır.
Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5
ml/dak/kg’dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH’ya bağlı
değildir. Uygulanan ilacın %4’ten daha azı değişmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı
bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95’i 24 saat içinde idrarla atılır.
Doğrusallık ve Doğrusal Olmayan Durum:
Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler
hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır ve
10
nontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyon
oluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik
metabolitleri karaciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da, karaciğer
fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.
Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.
Kafein
Emilim:
Kafein oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir.
Dağılım:
30 dakika içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. 5mg/kg’lık oral dozdan sonra 30-
40 dakika içinde Cmax’a ulaşılır. Kafeinin dağılım hacmi 0.5 l/kg’dır. Kafein plasentayı
aşabilir ve anne sütüne geçebilir.
Biyotransformasyon:
Kafeinin idrarla atılan ana metabolitleri 1-metilürik asit, 1-metilksantin ve 5-asitilamin-6-
amino-3metilurasil’dir.
Eliminasyon:
Kafeinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 4-6 saattir. Kafein ve metabolitleri temel
olarak idrarla atılır. (%86) ve kafein atılan kısım %2’yi geçmez.
Doğrusal/Doğrusal Olmayan Durum
Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Renal yetmezlikte farmakokinetik: 2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü
normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek
yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat
konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek
yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon
oluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir.
Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini
korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir.
Hepatik yetmezlikte farmakokinetik: Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama
plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat karaciğer yetmezliğinde
önemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının
klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve
hepatotoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik
stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer
fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda
alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli
karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.
Yaşlılarda farmakokinetik: Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik
parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir.
Bununla beraber serum parasetamol yarılanma ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık
%84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere
nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır.
11
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut Toksisite
Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu
saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının
sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve
yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.
Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu
nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 saptanamamıştır.
Kronik Toksisite:
Toksik dozların verilmesi ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve
dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi
sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.
Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:
Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu
doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu
olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.
Diyeti 6.000 ppm’e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün
karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre
lösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları
söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise
parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.
Üreme toksisitesi:
İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış
gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek
hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki
görülmemiştir.
Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye
neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Mısır nişastası
Magnezyum Stearat
Talk
Laktoz
Jelatin
Titanyum dioksit (E171)
Karmoizin (E122)
Tartrazine (E102)
Eritrosin (E127)
Patent mavi (E131)
12
6.2 Geçimsizlikler
Geçerli değildir.
6.3 Raf ömrü
24 ay.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Karton kutu içinde, blister ambalajda 4 ve 8 kapsül
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”
ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha
edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Gripin İlaç A.Ş.
Büyükdere Cad. No: 126 Özsezen İş Merkezi C Blok Kat:11
Esentepe/Şişli/İstanbul
Tel: 0 212 356 19 99
Faks: 0 212 356 20 03
8. RUHSAT NUMARASI
231/25
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi:15.04.2011
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
29.07.2016